Лейкладин в растворе — инструкция по применению

Инструкция по применению лейкладина в растворе, описание действия препарата, показания к применению раствора лейкладина, взаимодействие с другими лекарствами, применение лейкладина (раствор) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Лейкладин
Международное название: Кладрибин
Лекарственная форма: Раствор для инъекций 0,1 %
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01B Антиметаболиты
L01B B Структурные аналоги пурина
Фарм. группа:
Противоопухолевые препараты. Пуриновые аналоги. Код АТС L01ВВ04
Условия хранения:
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре от +2 до +10°С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
5 лет. Не использовать после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание: Прозрачная бесцветная жидкость

Состав лейкладина в растворе

1 мл раствора содержит
1 мл ерітіндінің құрамында

Активное вещество лейкладина

кладрибин 1,0 мг
1,0 мг кладрибин

Вспомогательные вещества в лейкладине

калий фосфорнокислый однозамещенный, натрия хлорид, натрия гидроксид (1М раствор), вода для инъекций
бір орын басқан фосфорлықышқылды калий, натрий хлориді, натрий сулы тотығы (1М ерітінді), инъекцияға арналған су

Показания к применению раствора лейкладина

  • волосатоклеточный лейкоз
  • хронический лимфолейкоз (прогрессирующие и резистентные к препаратам первой линии полихимиотерапии формы)
  • неходжкинские лимфомы низкой и промежуточной степени злокачественности
  • рецидивирующий рассеянный склероз
  • хронический прогрессирующий рассеянный склероз
  • түкті-жасушалық лейкоз
  • созылмалы лимфолейкоз (өршіген және полихимиялық емнің алғашқы желісінің препараттарына төзімді түрлері)
  • қатерліліктің төмен және аралық дәрежелеріндегі ходжкиндік емес лимфомалар
  • қайталанатын ұмытшақтық склерозы
  • созылмалы өршіген ұмытшақтық склерозы

Противопоказания лейкладина в растворе

  • гиперчувствительность к активному и вспомогательным компонентам препарата
  • выраженное угнетение функции костного мозга
  • острые инфекционные заболевания
  • беременность и период лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • препараттың белсенді және қосалқы құрамдас бөліктеріне асқын сезімталдық
  • сүйек кемігі қызметінің айқын бәсеңдеуі
  • жедел жұқпалы аурулар
  • жүктілік және лактация кезеңі
  • 18 жасқа дейінгі балалық және жасөспірімдік кезең

Побочные действия раствора лейкладина

  • угнетение функции костного мозга (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия (апластическая, гемолитическая), панцитопения
  • очень редко миелодиспластический синдром
  • лихорадка
  • головная боль, головокружение, бессонница
  • периферические сенсорные нейропатии
  • шелушение кожи, зуд, кожная сыпь, крапивница
  • снижение иммунитета, предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, вызванным Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus
  • кашель,учащенное дыхание, пневмонит
  • умеренный обратимый подъем трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина
  • при повторных подкожных введениях возможна умеренная болезненность в месте инъекции, при внутривенном введении – тромбоз, флебит
  • миалгия, артралгия
  • слабость, астения, повышенная утомляемость
  • отеки, тахикардия
  • тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, запор, анарексия
  • пурпура, петехии, носовые кровотечения
  • сүйек кемігі қызметінің бәсеңдеуі (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия (апластикалық, гемолитикалық), панцитопения
  • өте сирек кездесетін миелодиспластикалық синдром
  • қызба
  • бас ауруы, бас айналуы, ұйқысыздық
  • шеткергі сенсорлық нейропатиялар
  • терінің қабыршықтануы, қышыма, тері бөртпесі, есекжем
  • иммунитеттің төмендеуі, Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus туғызатын оппортунистік жұқпаларға бейімділік
  • жөтел, тыныс алудың жиілеуі, пневмонит
  • трансаминазалардың, сілтілік фосфатазалардың, билирубиннің орташа қайтымды көтерілуі,
  • тері астына қайталап енгізгенде инъекция орыны орташа ауыруы мүмкін, көктамырішілік енгізгенде – тромбоз, флебит
  • миалгия, артралгия
  • ұйқысыздық, астения, қатты қалжырау
  • ісінулер, тахикардия
  • лоқсу, құсу, іш аймағындағы ауыру, диарея, іш қату, анарексия
  • пурпура, петехиялар, мұрыннан қан кету

Особые указания к применению

Лечение Лейкладином должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, под тщательным клиническим и гематологическим контролем. Контроль осуществляется также в течение первых 4-8 недель после применения Лейкладина, так как миелосупрессия может носить отсроченный характер.

Пациент должен быть предупрежден о токсичности препарата и недопустимости его применения без согласования с врачом. Следует с осторожностью применять Лейкладин после терапии цитотоксическими препаратами или после облучения, соблюдать осторожность при лечении больных с нарушениями функции печени и почек. Во время фазы ремиссии, особенно в случаях, когда ожидается лизис значительной клеточной массы, должны быть приняты профилактические меры во избежание гиперурикемии и гиперурикозурии (риск возникновения острой почечной недостаточности). Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное щелочное питье, при необходимости – аллопуринол.

При уменьшении количества лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, выраженных нефро- и гепатотоксических проявлениях (анурия, олигурия, желтуха и др.) препарат следует отменить. Лечение Лейкладином может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением количества СД4 лейкоцитов.

При возникновении лихорадочного состояния на фоне нейтропении необходим тщательный контроль за общим состоянием пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначение антибактериальной терапии. В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Введение Лейкладина может сильно ослабить внимание пациента. В случае появления сонливости или головокружения необходимо отказаться от вождения автомобиля или управления другими потенциально опасными механизмами.
Лейкладинмен емдеу ісікке қарсы ем қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен, ұқыпты клиникалық және гематологиялық бақылаумен жүзеге асырылуға тиісті.

Лейкладинді қолданғаннан кейін де алғашқы 4-8 апта бойына қадағалау жалғасады, өйткені миелосупрессия кейінге шегерілген сипат иеленуі мүмкін.

Емделуші препараттың уыттылығы жөнінде және оны дәрігермен келісіп алмай, қолдануға болмайтыны туралы ескертілуге тиіс. Лейкладинді цитоуытты препараттармен емделгеннен кейін немесе сәулеленгеннен кейін сақтықпен қолданған жөн, бауыр және бүйрек қызметтерінің бұзылулары бар науқастарды емдегенде де сақтық шаралары қадағаланады. Ремиссия кезеңінің уақытында, әсіресе, елеулі жасушалық салмақтың лизисі күтілетін жағдайларда гиперурикемия мен гиперурикозуриядан (жедел бүйрек жеткіліксіздігінің пайда болу қаупі) аулақ болу үшін алдын алу шаралары қабылдануға тиісті. Гиперурикемияны болғызбау үшін мол сілтілі су ішу, қажеттілік туындаса – аллопуринол ұсынылады.

Лейкоциттер мен тромбоциттер саны талапқа сай деңгейден кеміп кеткенде, нефро- және гепатоуытты белгілерде көрінетін қан кетулерге бейімділікте (анурия, олигурия, сары ауру және басқалар) препаратты тоқтату керек.

Лейкладинмен емделу СД4 лейкоциттерінің санын азайтатын иммуносупрессияның ауыр түрлеріне шалдықтырады.

Нейтропения фонындағы қызбалық ахуал пайда болғанда емдеудің алғашқы айы бойына емделушінің жалпы ахуалын тиянақты қадағалау және қажетті жағдайда бактерияға қарсы ем тағайындау керек. Нейроуыттылық өршіген жағдайда препаратпен емдеу неврологиялық симптоматика шешілгенше тоқтатылуға тиісті.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Лейкладиннің енгізілуі емделушінің зейінін қатты нашарлатып жібереді. Ұйқышылдық пен бас айналуы пайда болған жағдайларда автокөлік жүргізуден немесе басқа қауіптілігі зор механизмдерді басқарудан бас тарту қажет.

Дозировка и способ применения

Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Препарат вводят внутривенно капельно в дозе 0,09 мг/кг/день. Использование в более высоких дозах сопряжено с развитием токсических эффектов. При волосатоклеточном лейкозе вводят непрерывно с течение 7 дней (24-часовая внутривенная инфузия), 1 курс введения; при хроническом лимфолейкозе – в течение 5 дней (2-часовая внутривенная инфузия), от 1 до 6 курсов с интервалом от 28 до 48 дней; при неходжкинских лимфомах низкой и промежуточной степени злокачественности – в течение 5 дней (2-часовая внутривенная инфузия), от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней.

При рецидивно-ремиттирующей форме рассеянного склероза препарат вводят подкожно однократно в дозе 0,07-0,09 мг/кг/сут в течение 5 дней, от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней; при хроническом прогрессирующем рассеянном склерозе – внутривенно капельно, в дозе 0,09 мг/кг/сут в течение 5 дней (2-часовая внутривенная инфузия), от 1 до 6 курсов с интервалом 28 дней. При лечении рассеянного склероза рекомендуется использование лейкладина в сочетании с базисной симптоматической поддерживающей терапией.

В виде солевых растворов препарат стабилен в течение суток.
Емнің дозалануы мен ұзақтығын аурудың өту барысы мен ахуалдың ауырлығына қарай емдеуші дәрігер белгілейді.

Препаратты күніне 0,09 мг/кг дозада көктамыр ішіне тамшылы енгізеді. Одан жоғарырақ дозаларда пайдалану уыттылық әсерлерінің өршуімен ұштасады. Түкті-жасушалық лейкозда үздіксіз 7 күн бойына (24-сағаттық көктамырішілік инфузия), енгізудің 1 курсы; созылмалы лимфолейкозда – 5 күн бойына (2-сағаттық көктамырішілік инфузия), 1-ден 6 курсқа дейін 28-ден 48-күнге дейінгі аралықпен; қатерліліктің төмен және аралық дәрежелеріндегі ходжкиндік емес лимфомаларда – 5 күн бойына (2-сағаттық көктамырішілік инфузия), 1-ден 6 курсқа дейін 28 күн аралығымен енгізеді.

Ұмытшақтық склерозының қайталамалы-ремиттирлейтін түрінде препаратты тері астына бір дүркін тәулігіне 0,07-0,09 мг/кг дозада 5 күн бойына енгізеді, 1-ден 6 курсқа дейін 28 күн аралығымен; созылмалы өршіген ұмытшақтық склерозында – көктамырішілік тамшылы енгізу, тәулігіне 0,09 мг/кг дозада 5 күн бойына (2-сағаттық көктамырішілік инфузия), 1-ден 6 курсқа дейін 28 күн аралығымен. Ұмытшақтық склерозын емдегенде лейкладинді базистік симптоматикалық қосымша еммен бірге пайдалану ұсынылады.

Тұзды ерітінділер түрінде препарат тәулік бойына тұрақты.

Взаимодействие с лекарствами

При назначении одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. В случае назначения лейкладина в высоких (превышающих стандартные) дозах, в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность). Комбинирование с аллопуринолом и антибиотиками усиливает кожную сыпь. Не отмечено неблагоприятных взаимодействий при совместном применении лейкладина с препаратами, использующимися в качестве симптоматической терапии для лечения рассеянного склероза (пентоксифиллин, циннаризин, пирацетам, ибупрофен, эуфиллин, баклофен, пиридоксин, тиамин). Для приготовления инфузионного раствора не рекомендуется использовать 5% раствор глюкозы в связи с усилением деградации лейкладина.
Басқа миелоуыттық препараттармен бір мезгілде немесе олардан кейін бірден тағайындалғанда сүйек кемігі қызметінің аддитивтік бәсеңдеуі ықтимал. Лейкладин жоғары (қалыпты мөлшерден асырылған) дозаларда, циклофосфамидпен және сәулелі еммен бірге тағайындалғанда нейроуыттылық (қайтымсыз пара- және тетрапарездер) және нефроуыттылық (жедел бүйрек жеткіліксіздігі) артады. Аллопуринолмен және антибиотиктермен біріктіру тері бөртпесін күшейтеді. Лейкладинді ұмытшақтық склерозын емдеу үшін (пентоксифиллин, циннаризин, пирацетам, ибупрофен, эуфиллин, баклофен, пиридоксин, тиамин) симптоматикалық ем ретінде пайдаланылатын препараттармен бірге қолданғанда қолайсыз өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Лейкладин деградациясының күшейіп кететініне байланысты инфузиялық ерітіндіні дайындағанда 5% глюкоза ерітіндісін пайдалануға болмайды.

Передозировка лейкладиным в растворе

Симптомы: необратимые нарушениями со стороны центральной нервной системы (пара- и тетрапарезы, параличи), нефротоксические эффекты, тяжелая миелосупрессия.

Лечение: отмена препарата, симптоматические средства (эффективного антидота нет).
Белгілері: орталық жүйке жүйесі жағынан қайтымсыз бұзылулар (пара- және тетрапарездер, салдар), нефроуыттық әсерлер, ауыр миелосупрессия.

Емі: препаратты тоқтату, симптоматикалық дәрілер (тиімді уқайтарғы жоқ).

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При внутривенном введении период полувыведения кладрибина – от 5,7 до 19,7 час. Концентрация в цереброспинальной жидкости составляет 25% от его концентрации в плазме. Препарат преимущественно экскретируется с мочой, незначительное количество (менее 1%) выводится с фекалиями. Препарат подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку уровень активности дезоксицитидинкиназы в лимфоцитах выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости лейкладина к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина, в том числе 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.
Көктамырішілік енгізгенде кладрибиннің жартылай шығарылу кезеңі – 5,7-ден 19,7 сағатқа дейін. Цереброжұлындық сұйықтықтағы концентрациясы оның плазмадағы концентрациясынан 25% құрайды. Препарат тікелей түрде несеппен экскретирленеді, елеусіз мөлшері (1%-дан да аз) нәжістермен шығарылады. Препарат ішкі жасушалық метаболизденуге ұшырайды. Бастапқы сатыда 5'-дарафосфатқа дейінгі фосфорильдеуді дезоксицитидинкиназа жүзеге асырады. Дезоксицитидинкиназаның лимфоциттердегі белсенділік деңгейі осындай мөлшерден 5'-нуклеотидаза үшін жоғары болғандықтан, сондай-ақ лейкладиннің аденозиндезаминаза әсеріне төзімділігінің нәтижесінде жасушада 2-хлор-2'-дезоксиаденозиннің барлық үш фосфорильденген түрлері, соның ішінде 2-хлор-2'-дезоксиаденозиннің 5'-үшфосфаты жылдам қор түзеді.

Фармакодинамика

Лейкладин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) является аналогом 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к лейкладину, чем нелимфоидные, поскольку первые характеризуются более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5'-нуклеотидазы. Лейкладин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК. Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита – 5'-трифосфата 2-хлор-2'-дезоксиаденозина. Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того, 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

Возможность применения лейкладина в терапии рассеянного склероза объясняется сочетанием высокой иммуносупрессорной активности со сравнительно низкой (в сравнении с другими иммунодепрессантами) токсичностью, в том числе – в отношении стволовых гемопоэтических клеток. Выраженное иммуносупрессорное действие лейкладина обусловлено, прежде всего, его селективным и пролонгированным влиянием на Т-клетки. Угнетая экспрессию антигенов СД4 при щадящем действии на СД8, лейкладин вызывает длительное (в течение нескольких месяцев) и существенное (в 4 раза) снижение их соотношения.

Применение лейкладина при рассеянном склерозе способствует стабилизации состояния пациентов (препятствует углублению стволовых нарушений, координаторных нарушений, благоприятствует стабилизации функционального состояния пирамидной системы), у ряда пациентов способствует снижению инвалидизации. На фоне курсового применения препарата отмечается уменьшение объема очагов демиелинизации и протяженности олигоклональных полос в образцах спинномозговой жидкости.
Лейкладин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) ДНҚ молекуласының құрамына кіретін 2'-дезоксиаденозиннің ұқсас нұсқасы болып табылады. Лимфоидтық жасушалар лимфоидтық еместерден гөрі лейкладинге мейлінше сезімтал болып келеді, өйткені алғашқылары дезоксицитидинкиназаның мейлінше жоғары деңгейімен және 5'-нуклеотидаза белсенділігінің төмен деңгейімен сипатталады. Лейкладин ДНҚ синтезі мен репарациясын тежей отырып, бөлінетін және бөлінбейтін жасушаларға қатысты цитоуыттық әсерлер танытады. Цитоуыттық әсер белсенді метаболит –2-хлор-2'-дезоксиаденозинінің 5'-үшфосфатының әсерімен шартталған. Препараттың әсер етуі ДНҚ синтезі үшін қажетті дезоксинуклеозидтік үшфосфаттардың түзілу реакцияларын катализдейтін рибонуклеотидредуктазаның тежелуімен байланысты. ДНҚ синтезінің тоқтатылуы ДНК-полимеразасының тежелуі нәтижесінен де болады. Бұдан басқа, 2-хлор-2'-дезоксиаденозинінің 5'-үшфосфаты арнайы эндонуклеазаны пәрмендендіреді, бұл ДНҚ-дағы біртізбеліктік үзілулерге алып келеді. Көрсетілген құбылыстар жасушаның кезекті қырылуына себепкер болып табылады.

Лейкладиннің ұмытшақтық склерозын емдегенде қолданылу мүмкіндігі жоғары иммуносупрессорлық белсенділіктің салыстырмалы төмен уыттылықпен (басқа иммунодепрессанттармен салыстырғанда) үйлестірілуімен түсіндіріледі, бұл соның ішінде - діңдік гемопоэтикалық жасушаларға қатысты. Лейкладиннің айқын иммуносупрессорлық әсері, бәрінен бұрын, оның Т-жасушаларына іріктелген және ұзартылған әсерімен шартталған. СД8 антигендеріне баяу әсер ету барысында СД4 антигендерінің экспрессиясын бәсеңдете отырып, лейкладин олардың арақатынасының ұзақ (бірнеше ай бойына) және елеулі (4 есе) төмендеуін туғызады.

Лейкладинді ұмытшақтық склерозын емдегенде қолдану емделушілердің ахуалдарын тұрақтандыруға ықпал етеді (діңдік бұзылулардың, координаторлық бұзылулардың тереңдеуіне кедергі жасайды, пирамидалық жүйенің функционалдық жағдайына қолайлылық туғызады), бірқатар емделушілерде мүгедек болып қалудың төмендеуіне ықпал етеді. Препараттың курстық қолданымының фонында жұлын сұйықтығының үлгілерінде демиелинизация ошақтары көлемінің және олигоклоналдық жолақтар ұзындығының азаюы байқалады.

Упаковка и форма выпуска

Раствор для инъекций 0,1 %. По 5 мл в ампулах, по 10 мл во флаконах. Один флакон или 5 ампул с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачке картонной.
Инъекцияға арналған 0,1% ерітінді. Ампулаларда 5 мм-ден, құтыларда 10 мл-ден. Бір құты немесе 5 ампула мемлекеттік және орыс тілдеріндегі медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон пашкеде.